Новолера^® ЭПИ

Содержание

Нозологическая классификация (МКБ-10)

Раствор для приема внутрь: от бесцветного до желтого или желто-коричневого цвета прозрачная, слегка вязкая жидкость с характерным фруктовым запахом.

Фармакологическое действие

Механизм действия

Активное вещество — лакосамид (R-2-ацетамидо-N-бензил-3-метоксипропионамид) — является функционализированной аминокислотой.

Точный механизм противоэпилептического действия лакосамида не установлен. В электрофизиологических исследованиях in vitro лакосамид избирательно усиливает медленную инактивацию потенциалзависимых натриевых каналов, что ведет к стабилизации гипервозбудимых мембран нейронов.

Фармакодинамические эффекты

Лакосамид предотвращал развитие приступов парциальной и первично генерализованной эпилепсии на большом количестве моделей на животных, а также задерживал развитие повышенной судорожной готовности. В доклинических исследованиях лакосамид в комбинации с леветирацетамом, карбамазепином, фенитоином, вальпроатами, ламотриджином, топираматом или габапентином демонстрировал синергическое или аддитивное противосудорожное действие.

Клиническая эффективность и безопасность

Парциальные приступы

Монотерапия. Эффективность лакосамида в качестве монотерапии была доказана в сравнительных клинических исследованиях (КИ) с карбамазепином (контролируемого высвобождения) у пациентов 16 лет или старше с ново- или ранее диагностированной эпилепсией. В исследовании принимали участие пациенты с неспровоцированными парциальными судорожными приступами с или без вторичной генерализации. Дозы, которые подбирали в зависимости от ответа на терапию, находились в пределах 400–1200 мг/сут для карбамазепина и 200–600 мг/сут для лакосамида. Продолжительность терапии составляла до 121 недели, в зависимости от ответа.

Ожидаемый 6-месячный период без приступов был достигнут у 89,8% пациентов, получавших терапию лакосамидом, и у 91,1% пациентов — в группе карбамазепина.

У пожилых пациентов (старше 65 лет) доля достигших 6-месячного периода без приступов была одинакова в обеих группах. Среди пожилых поддерживающую дозу лакосамида 200 мг/сут получали 55 (88,7%) пациентов, а 400 мг/сут — 6 (9,7%) пациентов; доза превышала 400 мг/сут у 1 пациента (1,6%).

Переход на монотерапию. Эффективность и безопасность лакосамида при переходе на монотерапию (в дозе 400 или 300 мг/сут) была изучена у пациентов в возрасте от 16 до 70 лет с неконтролируемыми парциальными приступами, принимающих стабильные дозы одного или двух противоэпилептических препаратов. Соответственно 71,5% и 70,7% пациентов поддерживали монотерапию в течение 57–105 дней.

Дополнительная терапия. Эффективность лакосамида в качестве дополнительной терапии в рекомендуемых дозах (200 мг/сут, 400 мг/сут) была доказана в 3 КИ. Эффективность лакосамида в качестве дополнительной терапии в дозе 600 мг/сут также была показана в ходе контролируемых КИ, и, хотя эффективность дозы 600 мг/сут и 400 мг/сут была сопоставима, переносимость более высокой дозы была хуже из-за нежелательных реакций (НР) со стороны ЦНС и ЖКТ. Поэтому применение дозы лакосамида 600 мг/сут не рекомендуется. Максимальная рекомендуемая доза составляет 400 мг/сут. Эти исследования с участием 1308 пациентов, имевших в анамнезе парциальные припадки на протяжении, в среднем 23 лет, были разработаны для оценки эффективности и безопасности лакосамида при дополнительном назначении к 1–3 противоэпилептическим препаратам у пациентов с неконтролируемыми парциальными припадками с или без вторичной генерализации. Общая доля пациентов с 50%-ным снижением частоты припадков в группах плацебо, лакосамида 200 мг/сут и лакосамида 400 мг/сут составила 23%, 34% и 40% соответственно.

Первично-генерализованные тонико-клонические приступы (ПГТКП). Эффективность лакосамида в качестве дополнительной терапии у пациентов в возрасте 4 лет и старше с идиопатической генерализованной эпилепсией, страдающих ПГТКП, была установлена в ходе 24-недельного двойного слепого рандомизированного плацебо-контролируемого многоцентрового исследования в параллельных группах. Исследование состояло из 12-недельного ретроспективного базового периода, 4-недельного проспективного базового периода и 24-недельного периода лечения (который включал 6-недельный период титрования дозы и 18-недельный период поддержания дозы). Пациенты, соответствующие критериям участия, получавшие стабильную дозу от 1 до 3 противоэпилептических препаратов, у которых возникло не менее 3 подтвержденных ПГТКП в течение 16-недельного объединенного базового периода, были рандомизированы 1 к 1 в группы, получающие лакосамид или плацебо (пациенты в полной выборке для анализа: лакосамид n=118, плацебо n=121; из них 8 пациентов в возрастной группе от 4 до 12 лет и 16 пациентов в возрастной группе от 12 до 18 лет получали лакосамид и 9 и 16 пациентов соответственно получали плацебо).

Пациентам постепенно подбирали дозу до целевой дозы поддерживающего периода 12 мг/кг/сут у пациентов с массой тела менее 30 кг, 8 мг/кг/сут у пациентов с массой тела от 30 до 50 кг или 400 мг/сут у пациентов с массой тела 50 кг и более.

Примечание: ДИ — доверительный интервал; для группы лакосамида невозможно было вычислить среднее время до вторых ПГТКП с помощью методов Каплана-Мейера, потому что более чем у 50% пациентов не возникали вторые ПГТКП в день 166.

Результаты в подгруппе пациентов детского возраста соответствовали результатам общей популяции по первичным, вторичным и другим конечным точкам эффективности.

Дети

Клинические проявления парциальных судорожных приступов у детей старше 4 лет были сопоставимы с таковыми у взрослых. Эффективность лакосамида у детей 4 лет и старше была рассчитана по данным подростков и взрослых пациентов с парциальными приступами; таким образом, при подборе соответствующих для детей и подростков доз (см. «Способ применения и дозы») и подтверждении безопасности (см. «Побочные действия») для них ожидался аналогичный ответ на терапию лакосамидом. Эффективность, спрогнозированная методом экстраполяции (см. выше), была подтверждена результатами КИ.

Начальная доза составляла 2 мг/кг/сут у пациентов с массой тела менее 50 кг или 100 мг/сут у пациентов с массой тела 50 кг и более; суточную дозу делили на 2 приема. В течение периода титрования коррекцию доз лакосамида проводили поэтапно, увеличивая на 1 или 2 мг/кг/сут у пациентов с массой тела менее 50 кг или на 50 или 100 мг/сут у пациентов с массой тела 50 кг и более с интервалами в одну неделю для достижения целевой поддерживающей дозы.

Статистически и клинически значимое снижение частоты парциальных судорожных приступов наблюдалось в течение 28 дней от начала терапии до периода поддерживающего лечения при сравнении данных в группах лакосамида и плацебо. В целом доля пациентов со снижением частоты парциальных судорожных приступов как минимум на 50% за 28 дней от начала терапии до периода поддерживающего лечения составила 52,9% в группе, получавшей лечение лакосамидом, по сравнению с 33,3% — в группе плацебо.

Абсорбция

Лакосамид быстро и полностью всасывается после приема внутрь. Биодоступность лакосамида в таблетках составляет около 100%. После приема внутрь концентрация неизмененного лакосамида в плазме быстро увеличивается, С_mах достигается через 0,5–4 ч. Лакосамид в лекарственной форме таблетки и раствор для приема внутрь биоэквивалентны. Прием пищи не влияет на скорость и степень всасывания.

Распределение

V_d составляет около 0,6 л/кг, степень связывания с белками плазмы крови — менее 15%.

Биотрансформация 95% лакосамида выводится через почки в неизмененном виде и в виде метаболитов. Метаболизм лакосамида до конца не изучен. Основными соединениями, которые выводятся через почки, являются лакосамид в неизмененном виде (около 40% от дозы) и О-дезметилметаболит (менее 30% от дозы).

Полярная фракция (предположительно, производные серина) составляет около 20% в моче, но в плазме крови обнаруживается лишь в небольших количествах (0–2%) у некоторых субъектов. Другие метаболиты определяются в моче в количестве 0,5–2%.

Данные in vitro показывают, что изоферменты CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4 способны катализировать образование О-дезметилметаболита, однако действие основного изофермента не подтверждено in vivo. При сравнении фармакокинетики лакосамида в экстенсивных метаболизаторах (с функциональным изоферментом CYP2C19) и медленных метаболизаторах (с недостатком функционального изофермента CYP2C19) клинически значимой разницы выделения лакосамида отмечено не было. Кроме того, исследования по взаимодействию с омепразолом (ингибитором изофермента CYP2C19) показали отсутствие клинически значимых изменений концентрации лакосамида в плазме, что свидетельствует о низкой значимости этого пути.

Концентрация О-дезметиллакосамида в плазме составляет около 15% от концентрации лакосамида. Этот метаболит не обладает фармакологической активностью.

Элиминация

Лакосамид выводится путем почечной экскреции и биотрансформации. После приема внутрь и внутривенного введения лакосамида, меченного радиоактивным изотопом, около 95% радиоактивности отмечалось в моче и менее 0,5% в кале. T_1/2 неизмененного лакосамида составляет около 13 ч. Фармакокинетические параметры пропорциональны дозе, постоянны во времени и характеризуются низкой индивидуальной вариабельностью. При применении 2 раза в день равновесная концентрация в плазме крови достигается в течение 3 дней. Кумуляция сопровождается увеличением концентрации в плазме приблизительно в 2 раза.

Равновесная концентрация при применении разовой насыщающей дозы 200 мг сравнима с таковой при приеме внутрь 100 мг 2 раза в сутки.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пол. КИ показывают, что пол не оказывает значимого влияния на концентрацию лакосамида в плазме.

Раса. Клинически значимые различия в фармакокинетике лакосамида у азиатской, негроидной и европеоидной рас отсутствуют.

Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет). В исследовании у пожилых мужчин и женщин, включая 4 пациентов старше 75 лет, AUC была увеличена примерно на 30% у мужчин и 50% у женщин по сравнению с молодыми субъектами. Частично это объясняется сниженной массой тела. Нормализованные по массе тела различия составили, соответственно 26% у мужчин и 23% у женщин. Также наблюдалась повышенная вариабельность показателя экспозиции лакосамида. В этом исследовании почечный клиренс лакосамида был снижен незначительно у пожилых пациентов.

Нет необходимости в общем снижении дозы, если только это не продиктовано снижением почечной функцией, например, у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (Cl креатинина ≤30 мл/мин) и пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (см. «Способ применения и дозы»).

Пациенты с нарушением функции почек. AUC увеличивается приблизительно до 30% при легкой и умеренной почечной недостаточности и до 60% при тяжелой и терминальной стадии почечной недостаточности, требующей гемодиализа, по сравнению со здоровыми субъектами, в то время как С_maх не изменяется. Лакосамид удаляется из плазмы в процессе гемодиализа. В течение 4-часовой процедуры гемодиализа AUC снижается приблизительно на 50%. Поэтому после процедуры гемодиализа рекомендуется прием дополнительной дозы. У пациентов с умеренной и тяжелой почечной недостаточностью выделение О-дезметилметаболита увеличивалось в несколько раз. У пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности при отсутствии гемодиализа уровень этого метаболита был увеличены и непрерывно возрастал в течение 24-часового наблюдения. До конца неясно, может ли повышенная экспозиция метаболита у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности приводить к увеличению числа НР, учитывая тот факт, что фармакологическая активность О-дезметилметаболита не была подтверждена.

Пациенты с нарушением функции печени. У пациентов с умеренной печеночной недостаточностью наблюдались повышенные концентрации лакосамида в плазме (приблизительно 50% больше AUC_норм). Одной из причин повышенной экспозиции было снижение функции почек у пациентов, принимавших участие в исследованиях. Увеличение AUC лакосамида на 20% у этих пациентов происходило за счет снижения непочечного клиренса. У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью фармакокинетику не изучали (см. «Способ применения и дозы»).

Дети. Фармакокинетический профиль лакосамида у детей и подростков был определен с помощью популяционного фармакокинетического анализа с использованием результатов отдельных определений концентраций вещества в плазме, полученных в КИ у 414 детей и подростков с эпилепсией в возрасте от 6 месяцев до 17 лет. Лакосамид назначали в дозах от 2 до 17,8 мг/кг/сут 2 раза в день. Максимальная доза для детей с массой тела 50 кг и более составляла 600 мг/сут. Типичный плазменный клиренс равнялся 1,04 л/ч, 1,32 л/ч и 1,86 л/ч у детей с массой тела 20 кг, 30 кг и 50 кг соответственно. Для сравнения, плазменный клиренс у взрослых с массой тела 70 кг составлял 1,92 л/ч.

Популяционный фармакокинетический анализ с использованием фармакокинетических образцов при небольшом объеме выборки из исследования ПГТКП показал аналогичную экспозицию у пациентов с ПГТКП и у пациентов с парциальными приступами.

Препарат Новолера^® ЭПИ показан к применению у взрослых, подростков и детей от 4 лет.

• эпилепсия в качестве монотерапии или дополнительной терапии парциальных судорожных приступов, сопровождающихся или не сопровождающихся вторичной генерализацией;
• идиопатическая генерализованная эпилепсия — в качестве дополнительной терапии первично-генерализованных тонико-клонических приступов (ПГТКП).

• гиперчувствительность к лакосамиду или любому из вспомогательных веществ, входящих в состав препарата;
• атриовентрикулярная блокада II или III степени;
• возраст до 4 лет (эффективность и безопасность не установлены).

С осторожностью: пациенты с тяжелой почечной недостаточностью (Cl креатинина ≤30 мл/мин) или терминальной стадией почечной недостаточности; ациенты с нарушением проводимости в анамнезе или тяжелыми заболеваниями сердца, такими как сердечная недостаточность и инфаркт миокарда в анамнезе; пациенты пожилого возраста с повышенным риском заболеваний сердца; в комбинации с препаратами, которые вызывают удлинение интервала PR на ЭКГ.

Женщины с детородным потенциалом

Врачам следует обсудить аспекты планирования семьи и контрацепции с женщинами детородного возраста, принимающими лакосамид (см. Беременность).

При желании женщины забеременеть следует повторно тщательно оценить применение лакосамида.

Беременность

Общий риск, связанный с эпилепсией и противоэпилептическими лекарственными препаратами. В отношении всех противоэпилептических препаратов было показано, что частота врожденных пороков развития у детей женщин с эпилепсией, получающих такую терапию, в 2–3 раза выше по сравнению с общей популяцией (в последнем случае этот показатель составляет 3%). У пациенток, получавших комбинированную терапию, было отмечено увеличение частоты врожденных пороков развития у детей. Тем не менее до настоящего времени неизвестно, что оказывает большее влияния на увеличение этого риска, противоэпилептические препараты и/или само заболевание.

Кроме того, эффективное противоэпилептическое лечение прекращать не следует, поскольку ухудшение течения заболевания оказывает отрицательное влияние на мать и на плод.

Риск, связанный с применением лакосамида. Клинических данных о применении лакосамида у беременных нет. В исследованиях на животных не было зарегистрировано тератогенных эффектов, однако при применении доз, токсичных для материнского организма, была отмечена эмбриотоксичность у кроликов и крыс. Потенциальный риск для человека неизвестен.

Лакосамид не следует применять во время беременности, за исключением тех случаев, когда польза для матери явно перевешивает возможный риск для плода. Если женщина планирует беременность, то необходимо тщательно взвесить целесообразность применения этого препарата. Для осуществления мониторинга последствий применения препарата Новолера^® ЭПИ у беременных женщин врачам рекомендуется регистрировать данных пациенток в Международном регистре по противоэпилептическим препаратам и беременности (EURAP).

Лактация

Лакосамид экскретируется с грудным молоком.

Невозможно исключить риски для новорожденных и младенцев.

Во время лечения лакосамидом следует прекратить грудное вскармливание.

Фертильность

Не было отмечено влияния лакосамида на фертильность или репродуктивную функцию у крыс обоих полов в дозах, создающих концентрацию в плазме (AUC) приблизительно в 2 раза выше AUC в плазме человека при применении максимальной рекомендуемой дозы для людей.

Внутрь.

Перед употреблением флакон с раствором препарата Новолера^® ЭПИ для приема внутрь следует хорошо встряхнуть. Лакосамид можно принимать вне зависимости от приема пищи. Раствор препарата Новолера^® ЭПИ для приема внутрь поставляется в комплекте с мерным стаканчиком с делениями (для пациентов с массой тела 50 кг и более) или без него, дозирующей пипеткой и адаптером для приема препарата внутрь (для пациентов с массой тела менее 50 кг).

Мерный стаканчик (для подростков и детей с массой тела 50 кг и более и взрослых)

Каждое деление (5 мл) на шкале мерного стаканчика соответствует 50 мг лакосамида.

Инструкция по применению мерного стаканчика

Перед применением хорошо встряхнуть флакон.

Наполнить мерный стаканчик до нужного деления в миллилитрах (мл) согласно назначению лечащего врача.

Принять рекомендуемую дозу раствора.

Запить водой.

Дозирующая пипетка (12 мл с нанесенными делениями каждые 0,25 мл) с адаптером для приема препарата внутрь (для детей в возрасте старше 4 лет и подростков с массой тела менее 50 кг)

Одна полная дозирующая пипетка (12 мл) содержит 120 мг лакосамида. Минимальный извлекаемый объем составляет 0,25 мл, что соответствует 2,5 мг лакосамида. Начиная с отметки 0,25 мл, каждое деление соответствует 0,25 мл, что эквивалентно 2,5 мг лакосамида.

Инструкция по применению дозирующей пипетки

Перед применением хорошо встряхнуть флакон.

Открыть флакон, надавив на крышку сверху, одновременно поворачивая ее против часовой стрелки.

Установить адаптер в верхней части флакона.

Убедиться в том, что он хорошо зафиксирован на своем месте. Не нужно снимать адаптер после использования.

Выполнять следующие действия каждый раз, когда пациент принимает препарат Новолера^® ЭПИ:

- вставить дозирующую пипетку в отверстие адаптера;

- перевернуть флакон вверх дном;

- удерживая флакон вверх дном в одной руке, использовать другую руку для того, чтобы наполнить дозирующую пипетку. Оттянуть поршень вниз, чтобы набрать в дозирующую пипетку небольшое количество раствора;

- продвинуть поршень вверх, чтобы вытеснить оставшиеся пузыри;

- оттянуть поршень вниз до метки, означающей дозу в миллилитрах (мл), точно в соответствии с назначением лечащего врача;

- перевернуть флакон, вернув его в правильное положение;

- вынуть дозирующую пипетку из адаптера.

Существуют два способа, чтобы принять препарат, одним из которых можно воспользоваться:

- слить содержимое дозирующей пипетки в емкость с небольшим количеством воды, продвигая поршень до дна дозирующей пипетки — затем нужно будет выпить весь полученный раствор (использовать лишь такое количество воды, которое будет легко выпить) или можно выпить раствор препарата прямо из дозирующей пипетки, не добавляя воду — выпить все содержимое дозирующей пипетки;

- закрыть флакон пластмассовой завинчивающейся крышкой (адаптер снимать не нужно);

- промыть дозирующую пипетку только водой.

Режим дозирования

Суточную дозу делят на 2 приема — обычно утром и вечером.

Подростки и дети с массой тела 50 кг и более, а также взрослые

В следующей таблице приведены рекомендуемые дозы для подростков и детей с массой тела 50 кг и выше, а также для взрослых.

Монотерапия (при лечении парциальных судорожных приступов)

Рекомендуемая начальная доза составляет 50 мг 2 раза в день, с последующим увеличением до начальной терапевтической дозы 100 мг 2 раза в день по истечении первой недели лечения.

Лечение лакосамидом может быть также начато с дозы 100 мг 2 раза в день на основании оценки врачом необходимого снижения судорожной активности в сравнении с риском НР.

В зависимости от ответа и переносимости лечения, поддерживающая доза может быть увеличена на 100 мг/сут (по 50 мг 2 раза в день) с интервалами в неделю, вплоть до рекомендуемой максимальной суточной поддерживающей дозы 600 мг/сут (по 300 мг 2 раза в день).

Если при достижении дозы свыше 400 мг/сут у пациента сохраняется необходимость в приеме дополнительных противоэпилептических препаратов, необходимо следовать режиму дозирования, предусмотренному для дополнительной терапии (см. ниже).

Дополнительная терапия (при лечении парциальных судорожных приступов или ПГТКП)

Рекомендуемая начальная доза составляет 50 мг 2 раза в день, с последующим увеличением до начальной терапевтической дозы 100 мг 2 раза в день по истечении первой недели. В зависимости от ответа и переносимости лечения, доза может быть увеличена на 100 мг/сут (по 50 мг 2 раза в день) с интервалами в неделю, вплоть до рекомендуемой максимальной суточной поддерживающей дозы 400 мг/сут (200 мг 2 раза в день).

Начало лечения лакосамидом с насыщающей дозы (начальная монотерапия или переход на монотерапию при лечении парциальных судорожных приступов или дополнительная терапия при лечении ПГТКП)

Лечение лакосамидом может быть также начато с разовой насыщающей дозы 200 мг, с последующим приемом спустя приблизительно 12 ч лакосамида в дозе 100 мг 2 раза в день (200 мг/сут) в соответствии с поддерживающим режимом дозирования. Последующая коррекция дозы должна проводиться согласно индивидуальному ответу и переносимости, как описано выше. Насыщающая доза может применяться у пациентов в ситуациях, когда, по мнению врача, необходимо быстрое достижение равновесной концентрации препарата в плазме и терапевтического эффекта. Этот способ дозирования должен применяться в условиях медицинского контроля, учитывая возможное увеличение числа НР со стороны сердечно-сосудистой системы (тяжелые аритмии) и ЦНС (см. «Побочные действия»). Назначение насыщающей дозы не изучалось при острых состояниях, таких как эпилептический статус.

Пропуск дозы

При пропуске дозы пациент должен быть проинструктирован о том, что пропущенную дозу следует принять как можно скорее и затем со следующей дозы лакосамида возобновить обычный режим дозирования. Если пациент заметил опоздание не раньше, чем за 6 ч до приема следующей дозы, ему следует принять следующую дозу лакосамида согласно схеме приема. Двойную дозу принимать не следует.

Прекращение терапии

В соответствии с текущей клинической практикой, при необходимости прекращения терапии отмену лакосамида рекомендуется проводить постепенно, снижая суточную дозу на 200 мг/нед. У пациентов с тяжелыми аритмиями необходимо оценить отношение клинической пользы к возможному риску и при необходимости прекратить прием лакосамида.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет). Пожилым пациентам снижение дозы не требуется. У пожилых пациентов необходимо учитывать возможность возрастного снижения почечного клиренса и, как следствие, повышения концентрации лакосамида в плазме (см. Пациенты с нарушением функции почек и «Фармакокинетика»). Данные о применении лакосамида у пожилых пациентов с эпилепсией, особенно в дозе более 400 мг/сут, ограниченны (см. «Особые указания», «Побочные действия» и «Фармакодинамика»).

Пациенты с нарушением функции почек. Взрослым пациентам и детям с легким и умеренным нарушением функции почек (Cl креатинина >30 мл/мин) коррекции дозы не требуется. Детям с массой тела 50 кг и более, а также взрослым пациентам с легким и умеренным нарушением функции почек возможно назначение насыщающей дозы 200 мг, но дальнейшее титрование дозы (>200 мг/сут) должно проводиться с осторожностью. У детей с массой тела 50 кг и более и взрослых пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (Cl креатинина ≤30 мл/мин) и пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности рекомендуемая максимальная доза составляет 250 мг/сут. У этих пациентов титрование дозы должно проводиться с осторожностью. Если показано назначение насыщающей дозы, начальная доза составляет 100 мг с последующим назначением 50 мг 2 раза в день в течение первой недели. У детей с массой тела менее 50 кг и тяжелой почечной недостаточностью (Cl креатинина ≤30 мл/мин) или стадией почечной недостаточности рекомендуется снижение максимальной дозы на 25%.

Всем пациентам, находящимся на гемодиализе, рекомендуется дополнительно назначить до 50% разовой дозы сразу после окончания процедуры. Лечение пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности следует проводить с осторожностью, так как клинический опыт применения препарата у таких пациентов небольшой, и возможно накопление метаболита с неуточненной фармакологической активностью.

Пациенты с нарушением функции печени. Максимальная доза составляет 300 мг/сут для детей с массой тела 50 кг и более и взрослых пациентов с легким и умеренным нарушением функции печени. Титровать дозу таким пациентам следует с осторожностью, учитывая, что нарушению функции печени часто сопутствует нарушение функции почек. Подросткам и взрослым с массой тела 50 кг и более возможно назначение насыщающей дозы 200 мг, но дальнейшее титрование дозы (>200 мг/сут) рекомендуется проводить с осторожностью. На основании данных взрослых пациентов, у подростков и детей с массой тела менее 50 кг с легким и умеренным нарушением функции печени необходимо снижение максимальной дозы на 25%.

Фармакокинетика лакосамида у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью не изучалась (см. «Фармакинетика»).

Лакосамид следует назначать взрослым пациентам, а также подросткам и детям с тяжелой печеночной недостаточностью только тогда, когда ожидаемая терапевтическая польза препарата превышает вероятные риски при его приеме. Может потребоваться коррекция дозы с учетом активности заболевания и появления потенциальных НР у пациента.

Дети

Врач должен назначить наиболее подходящую лекарственную форму и дозировку в зависимости от массы тела пациента и рекомендуемой дозы.

Подростки и дети с массой тела 50 кг и более. Режим дозирования для подростков и детей с массой тела 50 кг и более не отличается от режима дозирования для взрослых (см. выше).

Дети (старше 4 лет) и подростки с массой тела менее 50 кг. Доза определяется на основании массы тела. Поэтому рекомендуется начинать лечение с раствора для приема внутрь, а затем переходить на таблетки (по желанию). При назначении раствора для приема внутрь дозу следует выражать в объемных (мл), а не в весовых единицах (мг).

Монотерапия (при лечении парциальных судорожных приступов)

Рекомендуемая начальная доза составляет 2 мг/кг/сут, которая должна быть увеличена до начальной терапевтической дозы 4 мг/кг/сут по истечении первой недели.

В зависимости от ответа и переносимости лечения, поддерживающая доза может быть увеличена еще на 2 мг/кг/сут с интервалами в неделю. Дозу следует повышать постепенно до получения оптимального ответа. У детей с массой тела менее 40 кг максимальная рекомендуемая доза составляет 12 мг/кг/сут. У детей с массой тела от 40 до 50 кг максимальная рекомендуемая доза составляет 10 мг/кг/сут.

В следующей таблице приведены рекомендуемые дозы при проведении монотерапии у детей и подростков с массой тела менее 50 кг.

В таблицах ниже приведены примерные объемы раствора для приема внутрь на один прием в зависимости от назначенной дозы и массы тела. Точный объем раствора для приема внутрь должен быть рассчитан в соответствии с точной массой тела ребенка. Дозы препарата, которые следует принимать 2 раза в день при проведении монотерапии у детей в возрасте старше 4 лет с массой тела менее 40 кг¹.

¹ Дети и подростки с массой тела менее 50 кг должны начинать терапию препаратом Новолера^® ЭПИ предпочтительно с раствора для приема внутрь 10 мг/мл.

Дозы препарата, которые следует принимать 2 раза в день при проведении монотерапии у детей старше 4 лет и подростков с массой тела от 40 до 50 кг^1,2.

¹ Дети и подростки с массой тела менее 50 кг должны начинать терапию препаратом Новолера^® ЭПИ предпочтительно с раствора для приема внутрь 10 мг/мл.

² Режим дозирования для подростков с массой тела 50 кг и более не отличается от режима дозирования для взрослых.

Дополнительная терапия (при лечении парциальных судорожных приступов или ПГТКП)

Рекомендуемая начальная доза составляет 2 мг/кг/сут, которая должна быть увеличена до начальной терапевтической дозы 4 мг/кг/сут по истечении первой недели.

В зависимости от ответа и переносимости лечения, поддерживающая доза может быть увеличена еще на 2 мг/кг/сут с интервалами в неделю. Дозу следует повышать постепенно до получения оптимального ответа. У детей с массой тела менее 20 кг, вследствие более высокого клиренса по сравнению со взрослыми пациентами, максимальная рекомендуемая доза составляет до 12 мг/кг/сут. У детей с массой тела от 20 до 30 кг максимальная рекомендуемая доза составляет 10 мг/кг/сут, а у детей с массой тела от 30 до 50 кг максимальная рекомендуемая доза составляет 8 мг/кг/сут, хотя в открытых исследованиях (см. «Побочные действия» и «Фармакокинетика») доза в пределах 12 мг/кг/сут была назначена только небольшому числу детей.

В следующей таблице приведены рекомендуемые дозы при проведении дополнительной терапии у детей и подростков с массой тела до 50 кг.

В таблицах ниже приведены примерные объемы раствора для приема внутрь на один прием в зависимости от назначенной дозы и массы тела. Точный объем раствора для приема внутрь должен быть рассчитан в соответствии с точной массой тела ребенка. Дозы препарата, которые следует принимать 2 раза в день при проведении дополнительной терапии у детей старше 4 лет с массой тела менее 20 кг¹.

¹ Дети и подростки с массой тела менее 50 кг должны начинать терапию препаратом Новолера^® ЭПИ предпочтительно с раствора для приема внутрь 10 мг/мл.

Дозы препарата, которые следует принимать 2 раза в день при проведении дополнительной терапии у детей старше 4 лет с массой тела от 20 до 30 кг¹.

¹ Дети и подростки с массой тела менее 50 кг должны начинать терапию препаратом Новолера^® ЭПИ предпочтительно с раствора для приема внутрь 10 мг/мл.

Дозы препарата, которые следует принимать 2 раза в день при проведении дополнительной терапии у детей старше 4 лет с массой тела от 30 до 50 кг¹.

¹ Дети и подростки с массой тела менее 50 кг должны начинать терапию препаратом Новолера^® ЭПИ предпочтительно с раствора для приема внутрь 10 мг/мл.

Насыщающая доза

Назначение насыщающей дозы у детей не изучали. Применение насыщающей дозы не рекомендуется у детей и подростков с массой тела менее 50 кг.

Дети до 4 лет. Безопасность и эффективность лакосамида у детей до 4 лет не установлены. Данные отсутствуют.

Резюме профиля безопасности

Основываясь на анализе результатов объединенных КИ у 1308 пациентов с парциальными судорожными приступами как минимум об одной НР сообщали у 61,9% пациентов, рандомизированных в группу лакосамида, и у 35,2% пациентов, рандомизированных в группу плацебо. Наиболее частыми НР (≥10%) при приеме лакосамида были головокружение, головная боль, тошнота и диплопия. Как правило, они были легкими или умеренно выраженными. Выраженность некоторых НР зависела от дозы и уменьшалась после ее снижения. Частота и тяжесть НР со стороны ЦНС и желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) обычно уменьшалась со временем.

Во всех контролируемых КИ частота прекращения терапии из-за НР составила 12,2% для пациентов в группе лакосамида и 1,6% для пациентов в группе плацебо. Самой частой НР, приводящей к отмене терапии лакосамидом, было головокружение. Процент НР со стороны ЦНС, таких как головокружение, может быть выше после применения насыщающей дозы.

На основе анализа данных КИ эффективности монотерапии лакосамидом по сравнению с карбамазепином, наиболее частыми НР (≥10%) при приеме лакосамида были головная боль и головокружение. Частота отмены терапии из-за НР составила 10,6% для пациентов, принимавших лакосамид, и 15,6% для пациентов, принимавших карбамазепин.

Профиль безопасности лакосамида, зарегистрированный в исследовании у пациентов в возрасте 4 лет и старше с идиопатической генерализованной эпилепсией с ПГТКП, соответствовал профилю безопасности, полученному в объединенных плацебо-контролируемых КИ при парциальных приступах. Дополнительными НР, зарегистрированными у пациентов с ПГТКП, были миоклоническая эпилепсия (2,5% в группе лакосамида и 0% в группе плацебо) и нарушение координации движений (3,3% в группе лакосамида и 0% в группе плацебо). Наиболее частыми НР были головокружение и сонливость. Наиболее распространенными НР, обусловливающими прекращение терапии лакосамидом, были головокружение и суицидальные мысли. Процент пациентов, прервавших терапию вследствие возникновения НР, составил 9,1% в группе лакосамида и 4,1% в группе плацебо.

Табличное резюме НР

НР, отмеченные в ходе КИ и в пострегистрационной практике, с указанием их частоты приведены в таблице по системно-органным классам согласно классификации медицинского словаря для нормативно-правовой деятельности (MedDRA).

Классификация частоты возникновения НР, согласно рекомендациям ВОЗ: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, но <1/10); нечасто (≥1/1000, но <1/100); редко (≥1/10000, но <1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно). Внутри каждой категории НР представлены в порядке убывания серьезности.

¹ НР, выявленные в пострегистрационной практике.

² См. Описание отдельных нежелательных реакций.

³ Сообщалось в исследованиях ПГТКП.

Описание отдельных нежелательных реакций

Применение лакосамида связано с дозозависимым удлинением интервала PR. Могут наблюдаться НР, связанные с удлинением интервала PR (например, атриовентрикулярная блокада, обморок, брадикардия). В КИ дополнительной терапии у пациентов с эпилепсией процент эпизодов атриовентрикулярной блокады I степени был невысок — 0,7%, 0%, 0,5% и 0% при приеме лакосамида в дозах 200 мг, 400 мг, 600 мг и плацебо соответственно. Атриовентрикулярной блокады II степени и выше в данных исследованиях отмечено не было. Тем не менее в пострегистрационной практике сообщалось о случаях появления атриовентрикулярной блокады II и III степени при лечении лакосамидом. В сравнительном КИ монотерапии лакосамидом в сравнении с карбамазепином (контролируемого высвобождения) частота увеличения интервала PR была сопоставима для обоих препаратов.

Обморок в КИ дополнительной терапии лакосамидом встречался нечасто; частота обморока не отличалась в группах пациентов с эпилепсией, получавших лакосамид (n=944) (0,1%) и получавших плацебо (0,3%). В КИ эффективности монотерапии лакосамидом по сравнению с карбамазепином (контролируемого высвобождения), обмороки наблюдались у 7 из 444 (1,6%) пациентов, получавших лакосамид, и у 1 из 442 (0,2%) пациентов, получавших карбамазепин (контролируемого высвобождения).

Фибрилляция и трепетание предсердий не были отмечены в краткосрочных КИ, однако оба явления были отмечены в открытых исследованиях эпилепсии, а также в пострегистрационной практике.

Отклонения лабораторных показателей

В контролируемых КИ наблюдалось изменение печеночных проб у взрослых пациентов с парциальными судорожными приступами при применении от 1 до 3 противоэпилептических препаратов одновременно. Повышение АЛТ в 3 раза и более отмечали у 0,7% (7/935) пациентов, принимавших лакосамид, и у 0% (0/356), принимавших плацебо.

Реакции гиперчувствительности с поражением различных органов и систем

Были зарегистрированы реакции гиперчувствительности с поражением различных органов и систем (также известные как лекарственная реакция с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS-синдром) у пациентов, получавших некоторые противоэпилептические препараты. Данные реакции проявляются различными симптомами, но чаще всего присутствуют лихорадка и сыпь, могут вовлекаться и другие системы органов. При подозрении на реакцию гиперчувствительности с поражением различных органов и систем прием лакосамида следует прекратить.

Пациенты пожилого возраста

В исследовании монотерапии лакосамидом по сравнению с карбамазепином профиль безопасности у пожилых пациентов (старше 65 лет) и пациентов моложе 65 лет был сопоставим. Однако у пожилых пациентов наблюдалась более высокая частота (различие ≥5%) следующих НР: падения, диареи и тремора, по сравнению с более молодыми пациентами. Наиболее частой НР со стороны сердечно-сосудистой системы у пожилых пациентов, в сравнении с более молодыми, была AV-блокада I степени: ее регистрировали на фоне терапии лакосамидом у 4,8% (3 из 62) пожилых пациентов и у 1,6% (6 из 382) более молодых взрослых пациентов. Частота прекращения терапии лакосамидом из-за НР у пожилых пациентов составляла 21% (13 из 62) и 9,2% (35 из 382) — у более молодых взрослых пациентов. Эти различия между пожилыми и более молодыми взрослыми пациентами были аналогичны тем, которые наблюдались в группе препарата сравнения.

Дети

Профиль безопасности лакосамида в плацебо-контролируемых (см. «Фармакодинамика») и открытых КИ (n=408) при проведении дополнительной терапии у детей с парциальными приступами в возрасте старше 4 лет соответствовал таковому у взрослых, хотя частота некоторых НР (сонливость, рвота и судороги) была увеличена. У детей и подростков появились также дополнительные НР (назофарингит, лихорадка, фарингит, снижение аппетита, вялость и нарушение поведения): назофарингит (15,7%), рвота (14,7%), сонливость (14%), головокружение (13,5%), лихорадка (13%), судороги (7,8%), снижение аппетита (5,9%), фарингит (4,7%), вялость (2,7%) и нарушение поведения (1,7%). В общей сложности у 67,8% пациентов, получивших по результатам рандомизации лакосамид, и у 58,1% пациентов, получивших плацебо, сообщалось как минимум об одной НР.

Лакосамид следует применять осторожно в сочетании с препаратами, вызывающими удлинение интервала PR (включая противоэпилептические препараты, блокирующие натриевые каналы), и антиаритмическими препаратами. Однако в подгрупповом анализе КИ не было отмечено дополнительного удлинения интервала PR у пациентов, которые одновременно принимали лакосамид в комбинации с карбамазепином или ламотриджином.

Данные in vitro

Результаты исследований свидетельствуют о низкой вероятности взаимодействия лакосамида с другими препаратами. Исследования метаболизма in vitro показывают, что лакосамид не индуцирует изоферменты цитохрома P450 CYP1А2, CYP2В6 и CYP2С9. В концентрациях, которые определялись в крови во время КИ, лакосамид не ингибировал изоферменты CYP1A1, CYP1А2, CYP2А6, CYP2В6, CYP2С8, CYP2С9, CYP2D6 и CYP2Е1. Исследования in vitro свидетельствуют, что лакосамид не транспортируется Р-gp в кишечнике. Данные in vitro показывают, что изоферменты CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4 способны катализировать образование О-дезметилметаболита.

Данные in vivo

По данным этих исследований, лакосамид не ингибирует и не индуцирует изоферменты CYP2C19 и CYP3А4 до клинически значимого уровня.

Лакосамид в дозе 200 мг 2 раза в день не влиял на AUC мидазолама, метаболизирующегося изоферментом CYP3A4; но при этом максимальная концентрация (C_max) мидазолама была слегка увеличена (30%). Лакосамид в дозе 300 мг 2 раза в день не влиял на фармакокинетику омепразола, метаболизирующегося изоферментами CYP2C19 и CYP3А4. Омепразол, ингибитор изофермента CYP2C19 (40 мг 1 раз в день), клинически значимо не увеличивал экспозицию лакосамида. Таким образом, маловероятно, что умеренные ингибиторы изофермента CYP2С19 могут оказывать клинически значимое влияние на системную экспозицию лакосамида.

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении лакосамида с мощными ингибиторами изофермента CYP2C19 (например, флуконазол) и изофермента CYP3А4 (например, итраконазол, кетоконазол, ритонавир, кларитромицин), которое может привести к увеличению системной экспозиции лакосамида. Данные взаимодействия не установлены in vivo, но возможны на основании данных, полученных in vitro.

Мощные индукторы ферментов, такие как рифампицин или зверобой продырявленный (Hypericum perforatum), могут вызывать умеренное снижение системной концентрации лакосамида. В связи с этим при назначении или отмене подобных ферментиндуцирующих препаратов следует соблюдать осторожность.

Противоэпилептические препараты

В исследованиях по взаимодействию лакосамид не оказывал существенного влияния на концентрацию карбамазепина и вальпроевой кислоты в плазме крови. Карбамазепин и вальпроевая кислота не оказывали влияния на концентрацию лакосамида в плазме. На основании популяционного фармакокинетического анализа сделан вывод, что сопутствующая терапия известными ферментиндуцирующими противоэпилептическими препаратами, такими как карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал в различных дозах, приводила к снижению общей системной экспозиции лакосамида на 25 % у взрослых пациентов и на 17% — у детей и подростков.

Пероральные контрацептивы

Результаты исследований не выявили признаков значимого взаимодействия между лакосамидом и пероральными контрацептивами: этинилэстрадиолом и левоноргестрелом. Лакосамид не оказывает влияние на концентрацию прогестерона при одновременном применении.

Прочие взаимодействия

Лакосамид не влияет на фармакокинетику дигоксина. Клинически значимого взаимодействия лакосамида и метформина не выявлено. При одновременном применении с варфарином лакосамид не оказывает клинически значимого влияния на фармакодинамику и фармакокинетику варфарина. Хотя фармакокинетических данных о взаимодействии лакосамида с алкогольными напитками нет, фармакодинамический эффект исключить нельзя.

Степень связывания лакосамида с белками плазмы крови составляет менее 15%. В связи с этим клинически значимое взаимодействие с другими препаратами, связывающимися с белками плазмы, маловероятно.

Симптомы

Симптомы, возникающие после случайной или преднамеренной передозировки лакосамида, были преимущественно обусловлены поражением ЦНС и ЖКТ.

Виды НР у пациентов, принимавших лакосамид в дозах от 400 до 800 мг и принимавших рекомендованные дозы лакосамида, клинически не отличались.

К реакциям, отмеченным после приема лакосамида в дозах свыше 800 мг, относились головокружение, тошнота, рвота, эпилептические приступы (генерализованные тонико-клонические судороги, эпилептический статус). Также были отмечены нарушения сердечной проводимости, шок и кома. Сообщается о летальных исходах у пациентов после острой передозировки несколькими граммами лакосамида.

Лечение

Специфического антидота для лечения передозировки лакосамида не существует. Рекомендуется применение общей поддерживающей и симптоматической терапии. При необходимости возможно использование гемодиализа (см. «Фармакокинетика»).

Суицидальные мысли и поведение

У пациентов, получавших противоэпилептические препараты по нескольким показаниям, были отмечены суицидальные мысли и поведение. Метаанализ результатов клинических исследований (КИ) противоэпилептических препаратов свидетельствует о некотором увеличении риска возникновения суицидальных мыслей и суицидального поведения. Механизм повышения этого риска неясен, существующие данные не позволяют отрицать существование повышенного риска при приеме лакосамида. Таким образом, пациентов следует наблюдать в отношении признаков суицидальных мыслей и поведения, а также рассматривать возможность назначения соответствующего лечения. Пациенты и лица, ухаживающие за пациентами, должны быть предупреждены о существующем риске и необходимости консультации у специалиста в случае появления суицидального поведения (см. «Побочные действия»).

Сердечный ритм и проводимость

В КИ лакосамида описано дозозависимое увеличение интервала РR. Лакосамид следует применять с осторожностью у пациентов с исходным проаритмогенным состоянием, например с известными проблемами проводимости или тяжелыми заболеваниями сердца (ишемия/инфаркт миокарда, сердечная недостаточность, структурные аномалии сердца или патологии натриевых каналов сердца в анамнезе), у пациентов, получавших лечение препаратами, оказывающими действие на сердечную проводимость, включая антиаритмические препараты и противоэпилептические препараты, блокирующие натриевые каналы (см. «Взаимодействие»), а также у пациентов пожилого возраста.

Этим пациентам следует выполнить ЭКГ перед увеличением дозы лакосамида выше 400 мг/сут, а также после завершения титрования до достижения равновесной концентрации лакосамида в плазме.

В плацебо-контролируемых исследованиях лакосамида у пациентов с эпилепсией не было отмечено фибрилляции или трепетания предсердий, однако оба явления были отмечены у пациентов с эпилепсией в открытых исследованиях, а также в пострегистрационной практике (см. «Побочные действия»).

В пострегистрационной практике были зарегистрированы случаи атриовентрикулярной блокады второй или более высокой степени. У пациентов с проаритмогенными состояниями отмечали желудочковую тахиаритмию. В редких случаях данные состояния приводили к асистолии, остановке сердца и летальному исходу у пациентов с исходными проаритмогенными состояниями.

Необходимо информировать пациентов о симптомах сердечной аритмии (например, о редком, частом или нерегулярном пульсе, ощущении сердцебиения, одышке, чувстве легкого головокружения и обмороке). В случае появления этих симптомов необходимо незамедлительно обратиться к врачу.

Головокружение

Лечение лакосамидом может сопровождаться головокружением, потенциально приводящим к увеличению риска получения травм или падений. В связи с этим, пациентам следует соблюдать осторожность до тех пор, пока не выяснится, какие потенциальные НР у них могут развиться (см. «Побочные действия»).

Возможное возникновение или обострение миоклонических приступов

Сообщалось о возникновении или обострении миоклонических приступов как у взрослых, так и у детей с ПГТКП, в частности при титровании. У пациентов с двумя и более типами припадков наблюдаемое улучшение относительно контроля над одним типом приступов следует сопоставлять с любым наблюдаемым ухудшением в отношении другого типа приступов.

Возможное ухудшение электро-клинических характеристик при специфических синдромах эпилепсии у детей и подростков

Безопасность и эффективность лакосамида при лечении детей и подростков с эпилептическими синдромами, при которых возможно сосуществование очаговых и генерализованных судорожных приступов (например, при синдроме Веста (West syndrome) или синдроме Леннокса-Гасто (Lennox-Gastaut syndrome) не установлены.

Вспомогательные вещества

Данный препарат содержит сорбитол (E420). Пациентам с редко встречающейся наследственной непереносимостью фруктозы не следует принимать этот препарат. Данный препарат содержит глицерол, который может вызывать головную боль, расстройство желудка и диарею (понос).

Данный препарат содержит аспартам (Е951), источник фенилаланина. Может оказаться вредным для людей с фенилкетонурией. Данный препарат содержит натрия метилпарагидроксибензоат (Е219), который может вызывать аллергические реакции (в т.ч. отсроченные).

Данный препарат содержит 0,06 ммоль (1,42 мг) натрия на 1 мл, то есть 1,2 ммоль (28,4 мг) натрия на разовую дозу 20 мл (200 мг). Необходимо учитывать пациентам, находящимся на диете с ограничением поступления натрия.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Степень влияния лакосамида на способность управлять транспортными средствами или механизмами варьируется от незначительной до средней. Лечение лакосамидом может сопровождаться развитием головокружения или нечеткостью зрения. Поэтому в период приема препарата целесообразно воздерживаться от занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, до тех пор, пока не выяснится, влияет ли лакосамид на способность выполнять эти действия.

Раствор для приема внутрь 10 мг/мл. По 200 мл во флаконах из коричневого стекла типа III, укупоренные завинчивающимися крышками из пластмассы с уплотнительной прокладкой из вспененного ПЭ, контролем первого вскрытия и защитой от детей.

На каждый флакон наклеивают самоклеящуюся этикетку.

1 флакон вместе с пипеткой дозирующей (корпус из полипропилена, поршень из ПЭВП), адаптером из ПЭНП, мерным стаканчиком из полипропилена с градуировкой или без него и листком-вкладышем помещают в пачку из картона.

Держатель регистрационного удостоверения: Российская Федерация. ЗАО «ФармФирма «Сотекс». 141345, Московская обл., г. Сергиев Посад, п. Беликово, 11.

Тел.: +7 (495) 956-29-30.

Е-mail: info@sotex.ru

Представитель держателя регистрационного удостоверения на территории Союза/претензии потребителей направлять по адресу: Российская Федерация, Республика Армения, Республика Беларусь. ЗАО «ФармФирма «Сотекс». 141345, Московская обл., г. Сергиев Посад, п. Беликово, 11.

Тел.: +7 (495) 956-29-30.

Е-mail: pharmacovigilance@sotex.ru

Республика Казахстан. ИП «Утегенова Б.А.». 050022, г. Алматы, ул. Мауленова, 123 «а», кв. 7.

Тел.: +7701-707-61-81.

Е-mail: b.utegenova_ip@mail.ru

Кыргызская Республика. ОсОО «ФармаРег». 720038, г. Бишкек, мкр-н Джал-23, 90, кв. 1.

Tел.: +996 (312) 25-74-79.

Е-mail: pharmareg@pharmareg.pro

По рецепту.